文章题目：血流感染住院患者的临床特征、预后因素和结果预测: 来自一项10年内前瞻性多中心研究的结果

发表杂志：《frontiers in Medicine》

发表时间：2021年5月

影响因子：3.74

作者：北京大学人民医院王辉教授团队

文章亮点：系统性分析10年内与血流感染患者死亡率高度相关的独立预测因素

 

研究背景

血流感染（BSI）是第七位最常见的死亡原因。据估计，每年至少每100000人死亡时有23人会伴随着 BSI。免疫功能不全、化疗、血管内导管、抗生素的高用量，使住院患者极易发生细菌定植导致局部感染甚至全身感染。既往研究表明，不同菌种对菌血症的预后有显著影响，BSI 的致病菌谱随着时间和区域的不同而变化很大。

本研究试图描述2007年至2016年期间，关键病原体和 BSI 相关死亡率随时间变化的趋势，这些数据由一个国家前瞻性监测项目组收集，对 BSI 住院患者死亡率的独立因素也进行了评估。这些结果可能有助于医生在合理治疗高风险菌血症患者和优化临床资源使用方面作出决策。

 

研究方法

1. 研究方案设计

     
      2007年至2016年期间，对中国10个省份16家三级护理教学医院进行研究。除了分析菌血症的致病菌谱，同时进一步阐明所有因 BSI 住院的患者28天内死亡原因的独立预测因素。如果患者血液培养结果呈革兰氏阴性或革兰氏阳性，并且在血液培养呈阳性后28天内电子健康记录中有足够的文件来评估治疗和结果，则入选为研究的对象。

 

2. 临床资料收集

     
      本研究中考虑的所有病例均为大于18岁的住院患者，住院期间至少有一次血培养为阳性的分离培养记录。为了确定 BSI 死亡率的临床预测指标，在研究期间，每个患者仅在首次从血液培养中分离出细菌时被记录一次。记录信息为人口统计数据、抗生素使用记录、实验室和微生物学结果以及临床信息，包括死亡率的潜在预测因素。主要结果变量是抽取阳性血培养结果后28天内的住院死亡率。

 

3. 预后因素分析

     
      采用 Cox 多变量回归分析确定 BSI 28天内死亡率的独立预测因素。对每个候选变量进行单变量逻辑回归分析，采用 Pearson 卡方检验或 Fisher 精确检验，在后面的条件逐步多变量回归模型中采用 P＜0.10 作为进一步分析的标准。采用 ROC 曲线和 Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验进行模型拟合评价。

 

4. 统计学分析

       

      单变量分析中，正态分布连续变量用均值±标准差(SD)表示，采用 t 检验或 Mann-Whitney U 检验进行比较。分类变量及其相对频率用绝对值表示，用 Pearson 卡方检验或 Fisher 精确检验进行比较。使用 Windows 的 IBM SPSS 软件(版本24.0)进行多元回归分析以确定独立的预测因素。对比例趋势进行卡方检验，以确定研究期间病原学和死亡率的显著差异。所有报告的 P 值均为双侧，统计学意义为 P＜0.05。此外，所有病例和潜在因素被用于开发随机森林模型，并使用 R 程序包随机森林输出 BSI 相关死亡率的强预测因子。对于和死亡率显著相关的多变量采用多元分析和随机森林模型，绘制生存曲线来显示28天的生存概率。

 

研究结果

1. 病原菌的分布以及发生率

     
      2007 - 2016年间，16家三级教学医院共记录4708例血培养阳性患者。革兰氏阴性菌的比例高于革兰氏阳性菌(70.33 vs. 29.67%)。以大肠杆菌(29.21%，1,375/4,708)和肺炎克雷伯菌(12.70%，598/4,708)为最常见的引发 BSI 病原菌，其次为金黄色葡萄球菌(9.79%，461/4,708)、鲍曼不动杆菌(7.03%，331/4,708)和铜绿假单胞菌(6.33%，298/4,708)。值得注意的是，除2009 - 2010年铜绿假单胞菌取代鲍曼不动杆菌以外，大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌仍是研究期间 BSI 的主要4种病原菌（Table 1）。

2. 人口统计学及临床特征

     
      为了确定 BSI 相关死亡率的预测因素，共有3741名住院患者符合我们的纳入标准(Figure 1)。在10年研究期间，总28内天死亡率为12.83%(480/ 3741)，在不同年份之间没有显著差异(Figure 2A)。然而，BSI 相关的死亡率随时间和不同病原体有所变化。金黄色葡萄球菌相关 BSI 的死亡率从2009-2010年的20.39%下降到2015-2016年的＜10%，鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的致病率在2007 - 2008年和2015 - 2016年之间有所上升。大肠杆菌和肺炎克雷伯菌相关的死亡率保持稳定，且相对低于其他血液分离株(Figure 2B)。

      菌血症患者的人口统计学、临床特征以及存活组与死亡组比较的单因素分析结果见表2。所有 BSI 病例的平均年龄为56岁(SD = 17.33，范围= 18 99)，患者以男性为主（60.09%)。最常见的潜在疾病是恶性肿瘤(28.82%)，57.04%的病例 BSI 的来源是原发(来源不明)，死亡伴随着败血症(25.74%)。

3.死亡率独立预测因素

 

  所有具有统计学意义的变量(P ＜ 0.10）纳入进一步的 Cox 回归分析。在多因素分析中，与 BSI 患者高死亡率独立相关的因素包括：年龄＞65岁，恶性肿瘤，感染前住院时间＞14天， ICU 入院，表现为败血症。

此外，我们还利用随机森林算法确定了基于排列重要性系数最高的潜在预测因子。研究发现 ICU 入院，表现为败血症，年龄＞65岁，经验性治疗不当，体温＜35或＞40℃，感染前住院时长＞14天，恶性肿瘤，心血管疾病，过去14天内手术和 CLABSI（导管相关性血流感染）是十大重要预测因子。

此外，我们还根据收集的所有临床数据评估了模型区分结果的能力。敏感性(0.81)、特异性(0.74)、阴性预测值(0.95)和 AUC (0.856)表明了高预测性能，阳性预测值仅为0.32(Figure 3)。

4. 生存曲线分析

     
      选择在多元回归分析和随机森林预测模型中确定的5个预测因素来构建生存曲线分析(Figure 4)。曲线显示，28天内的生存曲线分布在年龄＞65岁，感染前住院时间＞14天，ICU 入院，表现为败血症上有显著差异。虽然恶性肿瘤 BSI 患者预后较差，但时序检验无显著性差异(P = 0.061)，两种生存曲线在4天左右交叉。直到第一周，所有的生存曲线都是平行的，并开始发散，具有相应预后因素的患者的死亡率不断升高。

讨论

1、在本研究中，总共获得了4708例 BSI 病例，这些病例来自于10年期间经过充分研究的全国数据集，在中国 BSI 住院患者28天内全因死亡率为12.83%，略大于近期美国一项大型多中心研究(12%)的报告。多变量分析显示，数据集中确定了与 BSI 死亡率相关的5个独立预测因素，分别是：高龄、恶性肿瘤、住院时间、表现为败血症和 ICU 住院时间，这些预测因素也被机器学习模型和生存曲线分析确定。

2、机器学习技术能够利用大量的临床变量和这些因素之间的相互作用，并最终以令人满意的准确性实时预测感兴趣的临床结果。在本研究中，尝试利用随机森林预测模型来预测 BSI 住院患者的死亡率，其 AUC 值为0.856。此外，为了简化机器学习方法在本研究中的应用，没有对该模型进行参数优化。这表明参数优化后可以进一步提高预测性能。

3、发现 BSI 患者在10年期间的总死亡率相对稳定，但不同病原体引起的 BSI 患者的死亡率呈现不同的变化趋势。铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌在研究期间与死亡率增加有关，相反，金黄色葡萄球菌相关死亡率呈逐渐下降趋势。可能的原因是，近年来耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的传播，导致血流感染的治疗选择极为有限，而耐万古霉素或耐达托霉素的金黄色葡萄球菌在中国相对罕见。

 

结论

　　10年间病原菌分布无明显变化，住院总死亡率为12.83%(480/3,741)。铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染的死亡率呈上升趋势，金黄色葡萄球菌相关性 BSI 的死亡率呈下降趋势。

　　在多变量调整模型中，较高的死亡率与老年、癌症、败血症、ICU 住院时间和 BSI 发病前延长住院时间显著相关。采用随机森林算法实现了基于机器学习的预测模型进行预测，预测效果良好。

 

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