一项对造血干细胞移植粒缺伴发热患者进行广谱抗生素降阶梯治疗的研究

发布时间：

2021-09-15

60-90%的造血干细胞移植患者会出现粒缺发热的症状，一旦发热需要立即使用经验性广谱抗菌药进行治疗。临床上，40-50%的粒缺发热是由微生物感染所引起，其中10%-30%是菌血症。虽然粒缺发热第一时间使用广谱抗生素治疗是临床的共识，但是在发热停止之前究竟何时使用抗生素降阶梯治疗仍旧存在争议。本文回顾性研究了本中心用氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星）代替广谱抗生素进行降阶梯治疗的效果。

文献信息

文章题目：一项对造血干细胞移植粒缺伴发热患者进行广谱抗生素降阶梯治疗的研究

发表期刊：Annals Of Hematology

发表时间：2020年6月

IF：3.671

作者：内布拉斯加大学医学中心感染科，Andrea Zimmer

文章亮点：截至本文发表前，其是最大规模的造血干细胞移植患者降阶梯治疗的研究

01 研究背景

60-90%的造血干细胞移植患者会出现粒缺发热的症状，一旦发热需要立即使用经验性广谱抗菌药进行治疗，比如抗β-内酰胺类抗生素。临床上，40-50%的粒缺发热是由微生物感染所引起，其中10%-30%是菌血症。虽然粒缺发热第一时间使用广谱抗生素治疗是临床的共识，但是在发热停止之前究竟何时使用抗生素降阶梯治疗仍旧存在争议。

2010年美国感染病学会指南给出B等级的建议，建议不明病原的粒缺发热患者退烧后持续使用广谱抗生素直至中性粒细胞恢复，之后口服氟喹诺酮。对于持续发热患者则给出C等级建议。但是，欧洲白血病感染会议指南在2013年建议患者血液动力学稳定且至少48小时没有发烧，无需考虑中性粒细胞是否恢复，停止经验性的抗生素使用。有多篇相关研究在之前已经证实了成人和儿童在仍旧发热的情况下降阶梯治疗的安全性。

本文回顾性研究了本中心用氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星）代替广谱抗生素进行降阶梯治疗的效果。

02 研究方法

本文回顾性研究了从2012年到2018年19岁以上接受造血干细胞移植的患者，包括第一次进行造血干细胞移植且首次发热并接受经验性治疗的患者。研究排除了中性粒细胞缺乏但是体温正常的患者，真菌和病毒感染的患者同样排除在外。

从2014年，作者团队开始给患粒缺发热患者进行非连续广谱抗生素治疗的降阶梯策略。经验性治疗主要指的是单一使用β-内酰胺类抗生素的治疗（头孢吡肟或哌拉西林-他唑巴坦）。

本研究将患者分为两组：早期降阶梯治疗组（early de-escalation，EDG) 和标准治疗组（standard of care，SCG）。分组依据是经验性广谱抗生素停止使用的时间，其中早期降阶梯治疗组指的是患者至少在退热的前一天进行换药治疗。标准治疗组指患者持续进行经验性用药直到中性粒细胞恢复（ANC>500 cells/mm）。

03 研究结果

917名患者中，297名符合入组标准。早期降阶梯治疗组共83名患者，标准治疗组纳入214例患者（图1）。

（图1，Flow diagram. HSCT:hematopoietic stem cell transplantation; FN: febrile neutropenia）

患者基线特征暗示降阶梯治疗组包含更多的异体造血干细胞移植患者, 其中不完全匹配的移植患者比例更多，更高比例的急性白血病患者或骨髓增生异常综合征患者。降阶梯治疗组比标准治疗组更年轻且发热的持续时间更长（9天 vs 8天，p<0.001）。30天内使用广谱抗生素的时间进行对比，早期降阶梯治疗组显著低于标准治疗组（3.86 vs 4.62天，p=0.03，图2）

图2，30天的治疗结果比较中，两组没有显著性差异

以下对比数据的顺序皆是：降阶梯治疗组 vs 标准治疗组

再住院比例（7.2% vs 10.7, p=0.51）

病死率（0% vs 0.4%, p=1.00）

ICU时间（0% vs 1.4%，p=0.56）

加压器使用（0% vs 0.9% ,p=1.00）

与经验性广谱治疗组相比，在降阶梯治疗组中，再次发热情况更为普遍（15% vs 8.4%, p=0.023），重新升阶梯治疗的比率也更高（19.2% vs 8.4%, p=0.01），发热持续的时间也更长（6.96天vs 6.4天，p=0.048）。

图3

04 讨论

本文是最大的专门研究造血干细胞移植患者降阶梯的研究。本研究提示了患者接受降阶梯治疗（使用广谱抗生素治疗的时间更短）并没有增加致死率、再住院比例和临床代偿障碍比例。

这些结果与已发表的同类文章一致（表格3），但是，本文的发现是基于早期降阶梯治疗清晰的标准设定，将降阶梯治疗组患者限制在至少在退热一天前使用左氧氟沙星代替经验性治疗，这样更好的阐明了文章研究的重点，而不是将那些即将好转的病人纳入到研究中，人为的提升了降阶梯治疗的效率和安全性。

一些前瞻性研究已经证实了高危患者中性粒细胞处于减少状态时降阶梯治疗的安全性，包括降阶梯治疗持续时间的研究和抗生素停止使用的研究以及Moffitt和其同事的一个较小的回顾性研究。然而，支持这种做法的总体数据仍然很少。

上表比较了这些数据和目前UNMC研究的结果，但值得注意的是，不同的经验性用药降阶梯定义和标准以及不同研究之间的研究终点使它们很难进行比较。

我们能够在UNMC的研究中找到证据：当中性粒细胞减少患者出现不明原因发热，只要患者在经验性用药后至少48小时没有发热并且保持血流动力学稳定，即使他们没有接受预先确定的抗生素疗程，降阶梯治疗也是安全的。Moffitt和抗生素停止实验都要求患者至少接受5天的经验性用药治疗才能进行降阶梯治疗，这种做法导致了更长的经验性治疗持续时间。在我们的研究中，包括ICU住院和死亡率在内的不良影响即使没有降低，也和对照组没有明显差异。Kroll等人还回顾性研究了在造血干细胞移植后仍保持中性粒细胞减少的患者的降阶梯治疗实验，但实验只能在他们已经受到至少14天的经验性治疗后才能实施，这让人怀疑实验是否真的是降阶梯治疗策略。

总之，粒缺发热患者早期将经验性用药换成左氧氟沙星的降阶梯治疗是一个安全的策略，只要患者48小时内没有发热，不论是对于自体还是异体造血干细胞移植的中性粒缺乏患者都是有效的。

本研究证明经验性用药的早期抗生素降级的安全性，将帮助指导临床抗菌药物管理项目并有可能进一步减少使用抗生素的天数。这些研究结果可能为类似机构提供一个模型，以减少造血干细胞移植患者在粒缺发热期间的广谱抗生素使用时间。

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