【文献速递】碳青霉烯和粘菌素在肠杆菌属中的耐药性：决定因子和株系

发布时间：

2021-09-15

此篇综述中讨论了一些近期对肠杆菌属的分类以及其对碳青霉烯和粘菌素耐药性的研究进展做了系统阐述，提示肠杆菌属细菌在抗菌药物选择压力下的生长可能存在多种机制。

文章题目：碳青霉烯和粘菌素在肠杆菌属中的耐药性：决定因子和株系

发表期刊：Trends in Microbiology

发表时间：2021年5月

IF：17.070

作者：四川大学华西医院宗志勇团队

文章亮点：本文是一篇微综述，对肠杆菌属的分类以及其对碳青霉烯和粘菌素耐药性研究进展做了系统阐述，提示肠杆菌属细菌在抗菌药物选择压力之下的生长存在多种可能机制

研究背景

肠杆菌属是革兰氏阴性菌，是继埃希菌属和克雷伯菌属后，人类肠道细菌家族中的第三个最常见的致病菌属。碳青霉烯类药物是治疗严重肠杆菌科病原菌感染的主要药物，近些年来，碳青霉烯类药物耐药性的增加严重影响了治疗用药选择，粘菌素是另一种常用的抗菌药物，近年来却也发现了粘菌素耐药菌株。

因此，在此篇综述中讨论了一些近期的研究，对肠杆菌属的分类以及其对碳青霉烯和粘菌素耐药性研究进展做了系统阐述，提示肠杆菌属细菌在抗菌药物选择压力下的生长可能存在多种机制。

研究进展

1、肠杆菌分类学进展

目前肠杆菌科的分类有了新的研究进展。首先，许多种被归到其他属，如产气肠杆菌被分到了克雷伯菌属，部分种被归到了新的属，如Lelliottia和Pseudentero bacter。其次，有十余个新的物种被发现，且有些种和亚种与其他物种实质上属相同种。最新研究显示：肠杆菌属目前有22个种和14个未命名的新种。在上述研究基础上，本研究通过分析GBK上所有高质量肠杆菌属的基因组序列（4899株），又发现了8个新的种，提示肠杆菌属目前已有44个种。

2、肠杆菌属碳青霉烯类耐药决定因子

肠杆菌属主要的碳青霉烯类耐药机制为碳青霉烯水解酶的活性。在肠杆菌属中发现了ClassA、ClassB、ClassD三类碳青霉烯酶。该类酶具有明显的地理特异性，如A类和B类中的KPC和VIN分别在美洲和欧洲较为普遍，而NDM主要出现在印度和中国大陆，IMP则分布在东南亚和澳大利亚；D类主要局限在中东、北美和欧洲。一些新的碳青霉烯酶在肠杆菌属中不断被发现，如FRI、LMB-1和FLC-1等。部分碳青霉烯酶的编码基因既可以由染色体携带也可以由质粒携带，如IMI、NMC。除此之外，外膜孔蛋白的缺失或表达量的降低也会导致肠杆菌属产生碳青霉烯类耐药性（表1）。

表1 肠杆菌属中的碳青霉烯酶

3、肠杆菌属粘菌素的耐药性

肠杆菌属比埃希菌属或是克雷伯菌属表现出更高的粘菌素耐药性（4-20%），且更容易产生异质性耐药，这使得阐明粘菌素耐药的确切机制变得十分困难。

目前证据表明肠杆菌属的耐药主要由染色体介导，与肠杆菌科细菌一样，主要通过PhoP–PhoQ双组分系统（TCS）调节多个基因修饰脂多糖引起粘菌素耐药，负调节因子MgrB的修饰和正调节因子Ecr的存在，也可通过影响PhoP–PhoQ而导致粘菌素抗性（图1）。然而，与埃希菌属和和克雷伯菌属不同，肠杆菌属粘菌素耐药性并不仅依赖于TCS，全局转录系统SoxS–SoxR也可通过激活AcrAB–TolC外排系统介导粘菌素耐药。肠杆菌属菌株通常也表现出对粘菌素的异质性耐药，可导致耐药实验中的“跳孔”现象，但其确切机制目前仍需要进一步验证和探索。肠杆菌属内也发现了一些质粒源粘菌素耐药（MCR）机制，通过编码磷酸乙醇胺转移酶及其变体，介导低水平但易于发生水平转移的粘菌素耐药，值得注意的是，mcr-9 和mcr-10 最初分别是在沙门菌属和肠杆菌细菌中发现，目前主要在肠杆菌属中报道。

图1 肠杆菌的耐药机制

4、传播碳青霉烯和粘杆菌素抗性的高危株系

ST171型（E. xiangfangensis）最常报道于美国，全球不同地区通过获得不同β-内酰胺酶（如bla_KPC或bla_NDM）而形成不同的系统发育分枝。ST78型（E. hoffmannii）也在全球分布，但主要与携带多种碳青霉烯酶（KHM、KPC、IMP、OXA-48和VIM）的质粒相关，并未发生大规模的克隆传播。此外还有ST90、ST93、ST108和ST114等多种全球性的克隆株系。宗志勇教授团队通过基因组分析发现携带mcr-9 的E. xiangfangensis（ST90、ST93、ST108、ST114、ST133和ST171型）和E. hoffmannii（ST145型），以及携带mcr-10的E. kobei，至少已经在三大洲被发现，ST型与mcr基因关联及其全球传播流行有待进一步研究。

结论与待解决问题

耐碳青霉烯类和粘菌素类药物的肠杆菌属已成为全球公共卫生的重大威胁。多重相关耐药机制表明了肠杆菌属在抗菌药物压力下的多种生长机制，虽然肠杆菌属耐药性主要是由于多个携带碳青霉烯酶编码基因的质粒水平转移而获得，但也可能是由于携带某些碳青霉烯酶的株系而获得（ST78、ST90、ST93、ST108、ST114或ST171）。

待解决问题：

1、为什么E. xiangfangensis和E. hoffmannii成为临床感染最常见两种肠杆菌？

2、某些株系（如ST78和ST171）的出现及在全球传播的原因？

3、肠杆菌属中传播碳青霉烯类和粘菌素耐药性的质粒类型？

4、非碳青霉烯酶导致耐药的其他耐药机制（如孔蛋白、外排泵和青霉素结合蛋白等）介导碳青霉烯耐药的影响程度？

5、肠杆菌属粘菌素异质性耐药的确切机制？

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