四川大学华西医院与金匙医学合作发表SARS-Cov-2变异分析研究
近日，四川大学华西医院联合金匙医学在国际病毒学权威杂志Journal of Virology发表合作研究论文：“International expansion of a novel SARS-CoV-2 mutant”。本项研究的结果提示，迫切需要结合病毒基因组学，疾病分子流行病学和相关临床数据的综合研究来阐明SARS-CoV-2基因组的突变对病毒传播或致病性的影响。
前言：近日，四川大学华西医院联合金匙医学在国际病毒学权威杂志Journal of Virology发表合作研究论文："International expansion of a novel SARS-CoV-2 mutant"。
该研究基于SARS-CoV-2基因组学和分子流行病学分析，以及COVID-19患者的临床信息分析，发现了四川省内独有的SARS-CoV-2高频突变，并阐述了SARS-CoV-2基因组变异对病毒传播和致病性可能的影响。文章通讯作者为四川大学华西医院应斌武教授，金匙医学任若通博士为共同第一作者，李立锋为署名作者。
研究背景
截止2020年4月1日，全球累计COVID-19确诊人数超过850000例，死亡近45000例。作为一种RNA病毒，SARS-CoV-2在COVID-19全球流行期间不可避免会发生变异，从而对COVID-19造成不可预测的影响，也将使疫情防控工作变得更加复杂。因此，针对SARS-CoV-2基因组变异及其临床关联性的研究将有助于了解病毒的分子进化特点及其与传播和致病性的相关性，并为制定新的防控策略或预防由SARS-CoV-2等新发传染性病毒引起的流行性疾病提供重要参考。
研究内容
本项研究首先利用宏基因组(mNGS)技术从四川省采集的COVID-19确诊患者的临床样本中获得了13个SARS-CoV-2全基因组序列。随后将这13例四川来源的SARS-CoV-2全基因组序列与GISAID EpiFluTM 数据库(https://www.gisaid.org/)中公布的199个SARS-CoV-2全基因组和NGDC数据库(https://bigd.big.ac.cn/ncov)来源的7个SARS-CoV-2全基因组共同进行序列变异和进化分析。本研究发现了10个突变频率>5%的高频突变，根据这些高频突变以及全基因组的进化关系，涉及的SARS-CoV-2基因组可分为5个主要组群：无高频突变组和4个变异组(下图)。Group1同时携带ORF8错义突变(ORF8：c.251tTa>Tca，占比为31.58%)和orf1ab同义突变(orf1ab：c.8517agC>agt，占比为30.62%)，提示这两个位点之间可能存在连锁。Group2涉及3个连锁突变(错义突变S：c.1841gAt>ggt和orf1ab上游基因突变体，以及同义突变orf1ab：48c.2772ttC>ttt)。Group3携带错义突变orf1ab：c.10818ttG>ttt，且占比较低(11.48%)。Group4毒株中发现ORF3a错义突变(ORF3a：c.752gGt>gtt)。有趣的是，Group4毒株中的突变基本都发现于中国大陆以外地区，而本项研究获得的3例四川来源的基因组携带该突变，这也是中国大陆地区首次报道此种ORF3a错义突变。
进一步的临床信息关联研究发现，携带ORF3a错义突变的3个毒株来自同一家庭的3个COVID-19患者，均为武汉输入性病例。其中，合并慢性高血压基础病的老年女性病情危重，而另两名低龄患者症状轻微，提示合并基础性疾病可能会促进COVID-19的病情进展。此外，3名患者均没有境外旅行史，而携带ORF3a错义突变的SARS-CoV-2毒株似乎已经在在法国、意大利、巴西和新加坡等中国大陆以外地区形成聚集传播效应，其中存在何种关联值得后续深入研究。
此外，该研究还发现来自法国携带ORF3a错义突变(ORF3a：c.752gGt>gtt)的SARS-CoV-2病毒基因组，通常合并存在S：c.1099Gtc>Ttc突变。已有研究表明，S基因编码蛋白可以与ACE2相互作用，从而介导病毒进入宿主细胞，与病毒传播和毒力强弱密切相关。目前尚不清楚携带ORF3a错义突变的毒株在全球其他地区是否也存在。鉴于中国境外地区正在经历迅速增长的COVID-19疫情流行，本研究所获得的研究结果对进一步分析ORF3a错义突变是否增强病毒传播性和毒力具有重要的参考意义。
结语
由于采取了一系列控制措施，中国的COVID-19疫情得以控制，但目前仍在全球迅速扩散，已成为人们关注的主要健康问题。然而，目前关于SARS-CoV-2基因组突变的速度及其对传播或致病性的影响仍然知之甚少。本项研究的结果提示，迫切需要结合病毒基因组学，疾病分子流行病学和相关临床数据的综合研究来阐明SARS-CoV-2基因组的突变对病毒传播或致病性的影响。
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