"匙"事求是(第61期): mNGS检测辅助诊断毛霉菌感染
毛霉菌归入接合菌亚门-接合菌纲-毛霉目-毛霉科,广泛存在于自然界中。毛霉目以下又分为若干属,人类毛霉病中常见病原菌有毛霉属、根霉属、根毛霉属、犁头霉属等。毛霉病是一种发病急,进展快、病死率极高的系统性条件致病性真菌感染。尤其是慢性消耗性疾病如糖尿病、白血病、长期应用化疗、皮质类固醇激素的患者。临床上常见的是眼眶及中枢神经系统的毛霉病。起初多发于鼻粘膜或鼻窦,继则眼眶软组织及脑,也可全身性播散,预后极差,生存率仅为12%。NGS检测对于某些病原体感染的鉴定有很好的指导价值
✦男性,18岁,身高180cm,体重82Kg
✦2020年9月13日无明显诱因出现右侧颈部肿块,就诊于上海胸科医院,行右侧颈部肿块穿刺活检(病理结果未回报),未治疗。
✦2020年10月5日出现憋气、气短,就诊于上海胸科医院,再次行肿块穿刺(病理未回报)。憋气、气短症状加重,伴有咳血,未治疗。
✦2020年10月10日夜间出现憋喘加重,口唇紫绀,徐州贾汪人民医院急诊胸部CT提示:前中上纵隔区占位,两肺下叶斑片状、片状高密度影,考虑炎症。颈部、左侧腋窝多发肿大淋巴结。
✦转至上海胸科医院急诊,急诊查血气分析提示I型呼吸衰竭,行支气管支架植入术。
✦2020年10月20日右侧颈部淋巴结活检
✦病理提示:“右颈淋巴结”T淋巴母细胞性淋巴瘤
✦免疫组化:CD2+、CD3+、CD7+、CD4-、CD8-、TdT灶+、Ki-67 90%、CD20-、CD79a-、MPO-、CD34灶+、CK-、CD1a-
✦骨髓细胞学、活检:未见淋巴瘤浸润
✦骨髓染色体正常核型
02 外院治疗过程
2020-11-2徐州市中心医院PET-CT检查
PET-CT检查示:CT平扫示两侧胸锁乳突肌内后缘、两侧颈部大血管间隙、两侧锁骨区、胸小肌间隙、左侧腋窝、两侧内乳区、肝前缘、胰体后缘、腹主动脉周围、肠系膜区、右侧盆腔系膜区见多发结节灶,心包增厚,纵隔内多发结节肿块,融合呈团块状,纵隔病变与心脏及大血管分界不清,PET显像示上述病变见异常放射性浓聚影,最大SUV14.1。
PET显像示左侧胸膜见弥漫异常放射性浓聚影,最大SUV11,左侧部分肋骨、骶椎骨骼见异常放射性浓聚影,最大SUV4.1;CT平扫示骨骼未见明确异常。
检查意见:
1.所示多发病变FDG代谢异常增高,考虑多发恶性病变;
2.左侧胸膜FDG代谢异常增高灶、左侧部分肋骨、骶椎骨骼FDG代谢异常增高灶,考虑多发恶性病变;
3.左侧胸腔积液,两肺散在炎症。
诊断为纵隔T淋巴母细胞淋巴瘤(III期B组)
2020-11-4至2021-1-8Hyper CVAD A、B方案化疗交替化疗各2个疗程。
11-11复查胸部CT:纵隔肿块明显缩小,11-23行气管支架取出术。
2021-1-27行PET-CT示:淋巴瘤治疗后,左侧纵隔胸膜局部稍增厚,FDG代谢稍增高,残留少许代谢活力组织,前上纵隔片状高密度影FDG代谢未见异常增高,右颈部小结节FDP代谢未见异常增高,脾脏稍大FDP代谢稍高,提示功能活跃。
2021-2-1开始给予Hyper CVAD B方案化疗。
2021-2-18及2-19行外周血干细胞采集,共采集造血干细胞562ml,MNC 10.22×108/kg,CD34+计数6.75×106/kg。
2021-3-11及4-7分别给予Hyper CVAD A及Hyper CVAD B方案化疗。
治疗期间联合鞘内注射预防中枢神经系统侵犯。
2021-5-12给予SEAC方案预处理,5-18回输自体外周血干细胞。
自体干细胞移植后,2021-7-13开始甲氨蝶呤及6-MP维持治疗(根据血象调整剂量)。
2021-11-2患者出现右侧口角歪斜,无头痛,无恶心呕吐,就诊于徐州市贾汪人民医院,给予泼尼松8天(具体剂量不详)及针灸治疗,症状逐渐加重。
11-25复查PET-CT:淋巴瘤化疗后,PET显像示脑实质内未见明显异常放射性浓聚影,鼻咽部见生理性FDG摄取,颌面部未见异常放射性浓聚影;CT平扫示脑实质内未见明显异常密度病灶,脑室脑沟系统无扩张,中线结构居中,颅底、颌面部未见异常密度影。第4颈椎左侧椎间孔区、骶椎椎管右侧FDG代谢异常增高灶,考虑恶性病变可能性大;双侧胸锁乳突肌内缘多发结节,部分FDG代谢增高,残留病灶?考虑淋巴瘤复发。
腰穿:脑脊液可见恶性细胞。
11-28起给予伊达比星10mgqw2次、培门冬酶5000iu1次,长春新碱2mgqw2次,激素(具体剂量不详),联合鞘内注射5次。复查腰穿:未检测到恶性细胞。
12-25上颚黏膜呈黑色,约1.0cm*0.5cm,并逐渐扩大形成溃疡。
12-30出现高热,体温最高40℃以上,血压持续增高,最高169/110mmHg,给予布洛芬、降压药治疗效果欠佳。
2021-12-30徐州市中心医院PET-CT:
1.淋巴瘤化疗后;与2021-11-25显像比较:原第4颈椎左侧椎间孔区、骶椎椎管病灶消失。新增两肺病变FDG代谢异常增高,考虑1.两肺炎性病变?考虑2.淋巴瘤肺浸润?建议抗炎后复查;
2.两侧鼻咽腔粘膜增厚,FDG代谢异常增高,炎症?建议必要时活检除外恶性病变;
3.右侧脑室旁低密度影,FDG代谢未见异常增高,缺血灶?建议结合MRI检查;
4.双侧胸锁乳突肌内缘、纵隔多发小结节FDG代谢增高,较前片代谢活力增高;
5.两叶甲状腺改变,FDG代谢异常增高,请结合超声检查或穿刺活检,除外恶性病变;
6.脾脏FDG代谢增高灶,所示全身骨骼FDG代谢稍增高,考虑功能活跃;
7.副鼻窦炎,肝左外叶钙化灶;
2021-12-31转入我院
入院查体:体温39.5℃,上颚可见约3.0cm*1.5cm大小的溃疡,深约0.5cm,可见附着白色分泌物,部分可见黑色附着物,鼓腮不能,伸舌右偏,口角向右侧歪斜,左侧上肢及双下肢肌力减退,肌力约4级。
血常规:WBC 3.40×109/L,HGB 59g/L,PLT 23×109/L,NEUT 2.90×109/L,LYMPH 0.40×109/L,C-反应蛋白209.73mg/L↑
入院后给予泊沙康唑、两性霉素B,舒普深、替加环素抗感染,甘露醇降颅压。
2022-1-1胸部CT:双肺内病变,考虑为感染性病变(真菌-曲霉菌、毛霉菌?)
2022-1-1头颅CT:右侧基底节区及右侧侧脑室前角放射冠区病变,考虑为感染性病变可能。
2022-1-4头颅MRI:右侧基底节区异常信号,侵及右侧脑室前角,考虑炎性假瘤可能,淋巴瘤不能除外,双侧上颌窦、筛窦、蝶窦炎症。
2022-1-1腰穿:
脑脊液压力:310mmH2O
脑脊液常规:细胞总数230×106/L↑,白细胞230×106/L↑
脑脊液生化:脑脊液总蛋白58.8mg/dL↑,乳酸4.39mmol/L↑
脑脊液免疫分型未见异常表达细胞
脑脊液NGS检查测到米黑根毛霉菌序列,血液NGS检查测到米黑根毛霉菌及黄曲霉菌序列
骨髓形态、免疫分型未见异常恶性细胞,染色体正常
血液NGS
脑脊液NGS
结合临床表现、胸部CT、头颅核磁、脑脊液及血浆NGS检查结果:考虑中枢神经系统毛霉菌感染,肺部黄曲霉及毛霉菌感染。
2022-1-5调整抗真菌药为:
1.两性霉素B胆固醇硫酸酯10mgd1,逐渐增加至200mg/d(1月12日),安复利克前地塞米松5mg;
2.泊沙康唑(起始200mgqid,1月08日查泊沙康唑浓度0.6ug/mL,调整泊沙康唑为400mgtid,监测浓度1.7ug/mL-3.3ug/mL);
3.两性霉素B+地塞米松5mg鞘内注射(0.1mg第1次,逐渐加至0.5mg/次),起始每周3次,其后逐渐减至每周1次;
4.两性霉素B25mg+灭菌注射用水500ml含漱/d。体温逐渐正常;
2022-1-16患者出现间断胸闷憋气,可自行缓解,体温正常,血氧99%,心电图为窦性心律,复查胸部CT+增强提示肺部感染灶较前缩小,纵隔未见包块,调整两性霉素B胆固醇硫酸酯为150mg/d,给予甲强龙40mg1次,胸闷憋气症状好转。
1-22起,间断出现胸骨右侧疼痛,伴有咳嗽咳痰,痰为黄色,偶有鲜血,C反应蛋白逐渐增高,调整抗细菌药物为美罗培南、克林霉素及阿米卡星,安复利克加至200mg/d,C反应蛋白降低(由103.54mg/L降至29.48mg/L),右侧胸部疼痛好转,体温正常,仍咳少量黄痰。
1-28再次出现发热,体温37.8℃,伴有胸闷、憋气,C反应蛋白再次增高至62.08mg/L,痰培养:肺炎克雷伯菌。
调整抗生素为亚胺培南及万古霉素,体温正常,C反应蛋白降低。
1-29胸部CT:
1、双肺下叶胸膜下区新发条带状及纤维索条状高密度影。
2、纵隔内可见一小结节影,提示为小淋巴结。
3、右肺内新发多个片状稍高密度影。
4、双肺内多发小结节状高密度影。
5、右肺下叶基底段团块状混杂密度影。
6、双侧胸腔积液。
入院时ALT及AST偏高,保肝治疗后肝功恢复正常;1月28日ALT增高明显,保肝治疗效果欠佳,调整安复利克为150mg输注,同时保肝治疗ALT缓慢降低。期间血糖偏高,激素逐渐减量,降至地塞米松2mg/d。
2022-2-1
2-10胸部CT:新发病灶较1月29日吸收,其余病灶逐渐吸收
2-10副鼻窦CT:
1、多组副鼻窦炎性改变。
2、提示左侧上颌窦内侧壁骨质缺如,考虑毛霉菌感染侵蚀骨质。
2022-2-11头颅核磁:右侧基底节、侧脑室异常信号较前缩小,右侧丘脑及右侧大脑脚异常信号。
为行移植前准备,2022年2月21日就诊于北京同仁医院耳鼻喉科,鼻腔镜下可见大面积坏死组织,给予局部病灶清理,建议继续全身抗真菌治疗及两性霉素B冲洗鼻腔,病情稳定后行清创术。
毛霉菌归入接合菌亚门-接合菌纲-毛霉目-毛霉科,广泛存在于自然界中。毛霉目以下又分为若干属,人类毛霉病中常见病原菌有毛霉属、根霉属、根毛霉属、犁头霉属等。
毛霉病是一种发病急,进展快、病死率极高的系统性条件致病性真菌感染。尤其是慢性消耗性疾病如糖尿病、白血病、长期应用化疗、皮质类固醇激素的患者。临床上常见的是眼眶及中枢神经系统的毛霉病。起初多发于鼻粘膜或鼻窦,继则眼眶软组织及脑,也可全身性播散,预后极差,生存率仅为12%。
主要菌种为丝生毛霉菌(M.corymbifer)可侵犯血管壁,引起血栓,组织坏死。依据临床表现分:
1.脑型毛霉菌病系毛霉菌从鼻腔,副鼻窦沿小血管到达脑部,引成血栓及坏死。
2.肺毛霉菌病主要表现为支气管肺炎,亦有肺梗塞及血栓形成。
3.胃肠道毛霉菌病,多见于回肠末端、盲肠及结肠、食道及胃亦可累及。
安复利克可在肺部有效富集,可穿透血脑屏障治疗呼吸系统、中枢神经系统感染更有优势
QiH,ZhangX,HaoFeng,etal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance,2020.Groll,Andreas,H,etal.JournalofInfectiousDiseases,2000,182(1):274-274.
✔NGS检测对于某些病原体感染的鉴定有很好的指导价值;
✔长期应用化疗、皮质类固醇激素的免疫抑制期血液肿瘤患者容易合并各种感染,其中毛霉菌感染预后极差,致死率高;
✔安复利克对于毛霉菌感染有较好的疗效;安复利克不良反应较少,副作用可控,可以作为毛霉菌感染的首选治疗药物之一。
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