"匙"事求是(第61期): mNGS检测辅助诊断毛霉菌感染
毛霉菌归入接合菌亚门-接合菌纲-毛霉目-毛霉科，广泛存在于自然界中。毛霉目以下又分为若干属，人类毛霉病中常见病原菌有毛霉属、根霉属、根毛霉属、犁头霉属等。毛霉病是一种发病急，进展快、病死率极高的系统性条件致病性真菌感染。尤其是慢性消耗性疾病如糖尿病、白血病、长期应用化疗、皮质类固醇激素的患者。临床上常见的是眼眶及中枢神经系统的毛霉病。起初多发于鼻粘膜或鼻窦，继则眼眶软组织及脑，也可全身性播散，预后极差，生存率仅为12%。NGS检测对于某些病原体感染的鉴定有很好的指导价值
✦男性，18岁，身高180cm，体重82Kg
✦2020年9月13日无明显诱因出现右侧颈部肿块，就诊于上海胸科医院，行右侧颈部肿块穿刺活检(病理结果未回报)，未治疗。
✦2020年10月5日出现憋气、气短，就诊于上海胸科医院，再次行肿块穿刺(病理未回报)。憋气、气短症状加重，伴有咳血，未治疗。
✦2020年10月10日夜间出现憋喘加重，口唇紫绀，徐州贾汪人民医院急诊胸部CT提示：前中上纵隔区占位，两肺下叶斑片状、片状高密度影，考虑炎症。颈部、左侧腋窝多发肿大淋巴结。
✦转至上海胸科医院急诊，急诊查血气分析提示I型呼吸衰竭，行支气管支架植入术。
✦2020年10月20日右侧颈部淋巴结活检
✦病理提示：“右颈淋巴结”T淋巴母细胞性淋巴瘤
✦免疫组化：CD2+、CD3+、CD7+、CD4-、CD8-、TdT灶+、Ki-67 90%、CD20-、CD79a-、MPO-、CD34灶+、CK-、CD1a-
✦骨髓细胞学、活检：未见淋巴瘤浸润
✦骨髓染色体正常核型
02 外院治疗过程
2020-11-2徐州市中心医院PET-CT检查
PET-CT检查示：CT平扫示两侧胸锁乳突肌内后缘、两侧颈部大血管间隙、两侧锁骨区、胸小肌间隙、左侧腋窝、两侧内乳区、肝前缘、胰体后缘、腹主动脉周围、肠系膜区、右侧盆腔系膜区见多发结节灶，心包增厚，纵隔内多发结节肿块，融合呈团块状，纵隔病变与心脏及大血管分界不清，PET显像示上述病变见异常放射性浓聚影，最大SUV14.1。
PET显像示左侧胸膜见弥漫异常放射性浓聚影，最大SUV11，左侧部分肋骨、骶椎骨骼见异常放射性浓聚影，最大SUV4.1；CT平扫示骨骼未见明确异常。
检查意见：
1.所示多发病变FDG代谢异常增高，考虑多发恶性病变；
2.左侧胸膜FDG代谢异常增高灶、左侧部分肋骨、骶椎骨骼FDG代谢异常增高灶，考虑多发恶性病变；
3.左侧胸腔积液，两肺散在炎症。
诊断为纵隔T淋巴母细胞淋巴瘤(III期B组)
2020-11-4至2021-1-8Hyper CVAD A、B方案化疗交替化疗各2个疗程。
11-11复查胸部CT：纵隔肿块明显缩小，11-23行气管支架取出术。
2021-1-27行PET-CT示：淋巴瘤治疗后，左侧纵隔胸膜局部稍增厚，FDG代谢稍增高，残留少许代谢活力组织，前上纵隔片状高密度影FDG代谢未见异常增高，右颈部小结节FDP代谢未见异常增高，脾脏稍大FDP代谢稍高，提示功能活跃。
2021-2-1开始给予Hyper CVAD B方案化疗。
2021-2-18及2-19行外周血干细胞采集，共采集造血干细胞562ml，MNC 10.22×108/kg，CD34+计数6.75×106/kg。
2021-3-11及4-7分别给予Hyper CVAD A及Hyper CVAD B方案化疗。
治疗期间联合鞘内注射预防中枢神经系统侵犯。
2021-5-12给予SEAC方案预处理，5-18回输自体外周血干细胞。
自体干细胞移植后，2021-7-13开始甲氨蝶呤及6-MP维持治疗(根据血象调整剂量)。
2021-11-2患者出现右侧口角歪斜，无头痛，无恶心呕吐，就诊于徐州市贾汪人民医院，给予泼尼松8天(具体剂量不详)及针灸治疗，症状逐渐加重。
11-25复查PET-CT：淋巴瘤化疗后，PET显像示脑实质内未见明显异常放射性浓聚影，鼻咽部见生理性FDG摄取，颌面部未见异常放射性浓聚影；CT平扫示脑实质内未见明显异常密度病灶，脑室脑沟系统无扩张，中线结构居中，颅底、颌面部未见异常密度影。第4颈椎左侧椎间孔区、骶椎椎管右侧FDG代谢异常增高灶，考虑恶性病变可能性大；双侧胸锁乳突肌内缘多发结节，部分FDG代谢增高，残留病灶？考虑淋巴瘤复发。
腰穿：脑脊液可见恶性细胞。
11-28起给予伊达比星10mgqw2次、培门冬酶5000iu1次，长春新碱2mgqw2次，激素(具体剂量不详)，联合鞘内注射5次。复查腰穿：未检测到恶性细胞。
12-25上颚黏膜呈黑色，约1.0cm*0.5cm，并逐渐扩大形成溃疡。
12-30出现高热，体温最高40℃以上，血压持续增高，最高169/110mmHg，给予布洛芬、降压药治疗效果欠佳。
2021-12-30徐州市中心医院PET-CT：
1.淋巴瘤化疗后；与2021-11-25显像比较：原第4颈椎左侧椎间孔区、骶椎椎管病灶消失。新增两肺病变FDG代谢异常增高，考虑1.两肺炎性病变？考虑2.淋巴瘤肺浸润？建议抗炎后复查；
2.两侧鼻咽腔粘膜增厚，FDG代谢异常增高，炎症？建议必要时活检除外恶性病变；
3.右侧脑室旁低密度影，FDG代谢未见异常增高，缺血灶？建议结合MRI检查；
4.双侧胸锁乳突肌内缘、纵隔多发小结节FDG代谢增高，较前片代谢活力增高；
5.两叶甲状腺改变，FDG代谢异常增高，请结合超声检查或穿刺活检，除外恶性病变；
6.脾脏FDG代谢增高灶，所示全身骨骼FDG代谢稍增高，考虑功能活跃；
7.副鼻窦炎，肝左外叶钙化灶；
2021-12-31转入我院
入院查体：体温39.5℃，上颚可见约3.0cm*1.5cm大小的溃疡，深约0.5cm，可见附着白色分泌物，部分可见黑色附着物，鼓腮不能，伸舌右偏，口角向右侧歪斜，左侧上肢及双下肢肌力减退，肌力约4级。
血常规：WBC 3.40×109/L，HGB 59g/L，PLT 23×109/L，NEUT 2.90×109/L，LYMPH 0.40×109/L，C-反应蛋白209.73mg/L↑
入院后给予泊沙康唑、两性霉素B，舒普深、替加环素抗感染，甘露醇降颅压。
2022-1-1胸部CT：双肺内病变，考虑为感染性病变(真菌-曲霉菌、毛霉菌？)
2022-1-1头颅CT：右侧基底节区及右侧侧脑室前角放射冠区病变，考虑为感染性病变可能。
2022-1-4头颅MRI：右侧基底节区异常信号，侵及右侧脑室前角，考虑炎性假瘤可能，淋巴瘤不能除外，双侧上颌窦、筛窦、蝶窦炎症。
2022-1-1腰穿：
脑脊液压力：310mmH2O
脑脊液常规：细胞总数230×106/L↑，白细胞230×106/L↑
脑脊液生化：脑脊液总蛋白58.8mg/dL↑，乳酸4.39mmol/L↑
脑脊液免疫分型未见异常表达细胞
脑脊液NGS检查测到米黑根毛霉菌序列，血液NGS检查测到米黑根毛霉菌及黄曲霉菌序列
骨髓形态、免疫分型未见异常恶性细胞，染色体正常
血液NGS
脑脊液NGS
结合临床表现、胸部CT、头颅核磁、脑脊液及血浆NGS检查结果：考虑中枢神经系统毛霉菌感染，肺部黄曲霉及毛霉菌感染。
2022-1-5调整抗真菌药为：
1.两性霉素B胆固醇硫酸酯10mgd1，逐渐增加至200mg/d(1月12日)，安复利克前地塞米松5mg；
2.泊沙康唑(起始200mgqid，1月08日查泊沙康唑浓度0.6ug/mL，调整泊沙康唑为400mgtid，监测浓度1.7ug/mL-3.3ug/mL)；
3.两性霉素B+地塞米松5mg鞘内注射(0.1mg第1次，逐渐加至0.5mg/次),起始每周3次，其后逐渐减至每周1次；
4.两性霉素B25mg+灭菌注射用水500ml含漱/d。体温逐渐正常；
2022-1-16患者出现间断胸闷憋气，可自行缓解，体温正常，血氧99%，心电图为窦性心律，复查胸部CT+增强提示肺部感染灶较前缩小，纵隔未见包块，调整两性霉素B胆固醇硫酸酯为150mg/d，给予甲强龙40mg1次，胸闷憋气症状好转。
1-22起，间断出现胸骨右侧疼痛，伴有咳嗽咳痰，痰为黄色，偶有鲜血，C反应蛋白逐渐增高，调整抗细菌药物为美罗培南、克林霉素及阿米卡星，安复利克加至200mg/d，C反应蛋白降低(由103.54mg/L降至29.48mg/L)，右侧胸部疼痛好转，体温正常，仍咳少量黄痰。
1-28再次出现发热，体温37.8℃，伴有胸闷、憋气，C反应蛋白再次增高至62.08mg/L，痰培养：肺炎克雷伯菌。
调整抗生素为亚胺培南及万古霉素，体温正常，C反应蛋白降低。
1-29胸部CT：
1、双肺下叶胸膜下区新发条带状及纤维索条状高密度影。
2、纵隔内可见一小结节影，提示为小淋巴结。
3、右肺内新发多个片状稍高密度影。
4、双肺内多发小结节状高密度影。
5、右肺下叶基底段团块状混杂密度影。
6、双侧胸腔积液。
入院时ALT及AST偏高，保肝治疗后肝功恢复正常；1月28日ALT增高明显，保肝治疗效果欠佳，调整安复利克为150mg输注，同时保肝治疗ALT缓慢降低。期间血糖偏高，激素逐渐减量，降至地塞米松2mg/d。
2022-2-1
2-10胸部CT：新发病灶较1月29日吸收，其余病灶逐渐吸收
2-10副鼻窦CT:
1、多组副鼻窦炎性改变。
2、提示左侧上颌窦内侧壁骨质缺如，考虑毛霉菌感染侵蚀骨质。
2022-2-11头颅核磁：右侧基底节、侧脑室异常信号较前缩小，右侧丘脑及右侧大脑脚异常信号。
为行移植前准备，2022年2月21日就诊于北京同仁医院耳鼻喉科，鼻腔镜下可见大面积坏死组织，给予局部病灶清理，建议继续全身抗真菌治疗及两性霉素B冲洗鼻腔，病情稳定后行清创术。
毛霉菌归入接合菌亚门-接合菌纲-毛霉目-毛霉科，广泛存在于自然界中。毛霉目以下又分为若干属，人类毛霉病中常见病原菌有毛霉属、根霉属、根毛霉属、犁头霉属等。
毛霉病是一种发病急，进展快、病死率极高的系统性条件致病性真菌感染。尤其是慢性消耗性疾病如糖尿病、白血病、长期应用化疗、皮质类固醇激素的患者。临床上常见的是眼眶及中枢神经系统的毛霉病。起初多发于鼻粘膜或鼻窦，继则眼眶软组织及脑，也可全身性播散，预后极差，生存率仅为12%。
主要菌种为丝生毛霉菌(M.corymbifer)可侵犯血管壁，引起血栓，组织坏死。依据临床表现分：
1.脑型毛霉菌病系毛霉菌从鼻腔，副鼻窦沿小血管到达脑部，引成血栓及坏死。
2.肺毛霉菌病主要表现为支气管肺炎，亦有肺梗塞及血栓形成。
3.胃肠道毛霉菌病，多见于回肠末端、盲肠及结肠、食道及胃亦可累及。
安复利克可在肺部有效富集，可穿透血脑屏障治疗呼吸系统、中枢神经系统感染更有优势
QiH,ZhangX,HaoFeng,etal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance,2020.Groll,Andreas,H,etal.JournalofInfectiousDiseases,2000,182(1):274-274.
✔NGS检测对于某些病原体感染的鉴定有很好的指导价值；
✔长期应用化疗、皮质类固醇激素的免疫抑制期血液肿瘤患者容易合并各种感染，其中毛霉菌感染预后极差，致死率高；
✔安复利克对于毛霉菌感染有较好的疗效；安复利克不良反应较少，副作用可控，可以作为毛霉菌感染的首选治疗药物之一。
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